Tarmen – den andra hjärnan

Följande inlägg är den artikel som jag skrivit för Näringsmedicinsk Tidskrift Nr. 4 (Juli 2012) Årgång 17. Detta nummer handlar om matsmältningssystemet och är oerhört intressant. Mina kollegor på tidningen har skrivit både viktiga och intressanta artiklar som alla borde ta del av (man kan köpa lösnummer).  Min artikel handlar om hur magen och hjärnan hänger samman via enteriska nervsystemet och det är extra intressant läsning för personer som lider av IBS, läckande tarm, tar SSRI-preparat eller vars matsmältning kännbart påverkas av det som sker runtomkring. Det är också viktig läsning för er som provat ”allt” men som fortfarande inte mår helt bra när det gäller magtarmkanalen. Här följer artikeln:

Matsmältningssystemet arbetar 24 timmar om dygnet hela livet. Fungerar det väl ägnar man det lite tid och energi. Om man däremot besväras av matsmältningsproblem kan det uppta inte bara tid, energi och tankemöda utan även påverka det sociala livet negativt. Professor Lawrence Friedman skriver i inledningen till ”The Sensitive Gut”, en hälsorapport från Harvard Medical School, att cirka tio procent av USA:s befolkning fick medicin mot mag-tarmbesvär utskrivet år 2007, men att tjugo procent av dem som besöker en specialistläkare inom gastroenterologi (sjukdomar i matsmältningskanalen, gallvägar, lever och bukspottkörtel) inte har några egentliga fysiologiska orsaker till sina besvär. Symtomen finns alltså där, men mag-tarmspecialisten hittar ingen orsak till varför problemen uppstår och kan inte finna strukturella felaktigheter i mag-tarmkanalen som svar på symtomen. (1) Kan dessa besvär bottna i psykologiska orsaker?

De flesta har upplevt kopplingen mellan nervsystemet och mag-tarmkanalen, exempelvis det klassiska symtomet ”fjärilar i magen” före eller under ett framträdande inför publik. Idag är det få inom den medicinska vetenskapen som skulle ifrågasätta att känslor och tankar leder till någon form av biologisk reaktion i kroppen. Tanken på mat kan exempelvis frisätta produktion av magsafter.  Processen går även åt motsatt håll – det vill säga att fysiologiska reaktioner i kroppen kan leda till känsloyttringar. Att känslor påverkar matsmältningen uppmärksammades dock redan för 190 år sedan.

Tidiga experiment
När den amerikanske kirurgen William Beaumont fick in en ung man vid namn Alexis St Martin till sin mottagning år 1822, påbörjades den behandling och sedermera det experiment som skulle visa sig bli en del av upphovet till gastrointestinalfysiologin, det vill säga studiet av mag-tarmkanalens fysikaliska och kemiska funktion. St Martin som blivit skjuten i magen hade en fistel i buken som inte ville inte läka. Via det här hålet i patientens mage kunde Beaumont iaktta olika reaktioner i magsafterna, främst hur de påverkade olika livsmedel. Genom att ta bitar av olika livsmedel, binda fast dem i silkestråd och därefter placera dem i St Martins magsäck fick Beaumont en unik möjlighet att observera vad som hände i magen på en levande person. Efter några timmar fiskade han upp livsmedlet och noterade hur det hade påverkats. Utifrån sina iakttagelser publicerade William Beaumont boken Experiments and Observations on the Gastric Juice and the Physiology of Digestion 1833. Det kanske mest intressanta i Beaumonts experiment var att han lade märke till att affekter som ilska och rädsla påverkade magsafterna och matsmältningsförmågan. (2)

165 år senare publicerade Michael Gershon, professor och chef över avdelningen för cellbiologi och anatomi vid Columbia University Medical Center, en bok med den mycket talande titeln The Second Brain. I boken beskrivs hur Gershon som ung student vid Cornell University tog en kurs i neurobiologi där man gick igenom en nyligen upptäckt molekyl vid namn serotonin och hur han med tiden kom att lära sig att 95 procent av allt serotonin tillverkas i tarmsystemet. Det fick Michael Gershon att börja studera det så kallade enteriska nervsystemet (ENS), även kallat bukhjärnan – eller som Gershon uttrycker det: ”den andra hjärnan”.(3)

Det enteriska nervsystemet – ett ”eget” nervsystem
ENS ingår i det perifera nervsystemets autonoma del och är därmed inte en del av det centrala nervsystemet (CNS), även om båda systemen hela tiden kommunicerar med varandra. ENS är unikt i så måtto att det är den enda delen av det perifera nervsystemet som kan skapa en autonom lokal nervös reflex utan att behöva gå via det centrala nervsystemet. Detta är anledningen till att man ibland säger att ENS är ett ”eget” nervsystem. ENS består av:

• Tusentals nervcellsknutar, så kallade ganglier, som ligger i väggarna till det rör som utgör magtarmkanalen samt i bukspottkörteln, gallblåsan och gallgångarna.
• De nerver som kopplar samman dessa ganglier
• De nervceller som kontrollerar musklerna i tarmkanalens rör

Totalt innehåller mag-tarmkanalens nervsystem cirka 200–600 miljoner nervceller, vilket är betydligt fler än för något annat perifert organ.(4,5)

Det enteriska nervsystemets funktioner
Enligt John Furness, professor i anatomi och cellbiologi vid fakulteten för anatomi och neurovetenskap vid universitetet i Melbourne, Australien, har ENS ett flertal funktioner.

ENS reglerar:

• tarmkanalens peristaltik (magsäckens, bearbetning och tömning regleras primärt av vagusnerven, det vill säga styrs via kranialnerver i förlängda märgen och inte ENS).
• vätskeutbytet i tarmkanalen och blodcirkulationen till tarmslemhinnan.
• sekretionen av magsafter tillsammans med vagusnerven och hormoner.
• bukspottkörtelns utsöndring av enzymer tillsammans med vagusnerven .
• endokrina celler i mag-tarmkanalen, exempelvis frisättning av serotonin.

ENS stimulerar även försvarsmekanismer som diarré för att eliminera olika former av sjukdomsframkallande ämnen.  Det bidrar också tillsammans med hormoner till kommunikationen mellan olika delar av mag-tarmkanalen

ENS kommunicerar dessutom med centrala nervsystemet (hjärn-tarmaxeln) och med immunförsvaret i och kring mag-tarmkanalen.(6)

Hjärn-tarmaxeln
Mag-tarmkanalens ”egna” nervsystem är kopplat till det centrala nervsystemet genom den tvåvägskommunikation som kallas hjärn-tarmaxeln. Kommunikationen sker både via sympatiska och parasympatiska nervsystemet.(7) ENS skickar signaler till CNS om mag-tarmkanalens status. Informationen kan både omfatta kännbara tillstånd som smärta eller obehag, men även icke-kännbar information som magens pH-värde, näringsstatus i tunntarmen eller låggradiga inflammationer.

CNS skickar i sin tur information om olika åtgärder och uppgifter till det enteriska nervsystemet. Vad som är anmärkningsvärt är att cirka 90 procent av nervfibrerna i vagusnerven transporterar information från tarmkanalen till hjärnan och inte tvärtom. Emeran Mayer, professor i fysiologi, psykiatri och biobeteendevetenskap vid universitetet i Kalifornien säger i en intervju att en stor del av våra känslor troligtvis påverkas av nerver i tarmkanalen (8).

Med tanke på att den största delen av vårt immunförsvar finns i och kring tarmkanalen och att de bakterier som finns där är en viktig faktor för vårt immunförsvar, blir tarmens koppling till ENS extra intressant. I en intervju i tidskriften Science säger immunologen Sven Pettersson vid Karolinska Institutet i Stockholm: ”För tjugo år sedan skulle man ha skrattat om man sade att tarmbakterier påverkar hjärnans funktion”. Men numera vet forskarna att tarmbakterier reglerar aktiviteten hos en specifik gen som ingår i serotoninproduktionen (9). Med den forskningen som grund kunde Sven Petterson och hans forskargrupp visa att signalmekanismen till hjärnan hos möss med normal tarmflora fungerar bättre än hos möss med steril tarmflora (10). Det är viktigt att ENS och hjärn-tarmaxeln fungerar väl; det räcker inte bara med en god tarmflora, vilket följande experiment tydliggör.

John Cryan som forskar i neurovetenskap vid universitet i Cork på Irland genomförde ett experiment där möss fick tarmbakterier i sex veckor. Mössen blev mindre stressade och signalsubstansen GABA i hjärnan påverkades. När Cryan och hans kollegor genomförde samma experiment med möss som hade fått vagusnerven avklippt, såg de ingen påverkan på hjärnans GABA-receptorer och mössen blev inte heller mindre stressade trots tillskott av goda tarmbakterier (11). Den här forskningen visar tydligt att ENS och hjärn-tarmaxeln måste fungera väl och att de ingår i ett komplicerat samspel med tarmbakterierna. Huruvida Cryans upptäckter även gäller människor återstår att se.

Professor Emeran Mayer, som nämnts ovan, sysslar just nu med spännande och nydanande forskning om tarmbakteriernas koppling till ENS och hjärnan. Framtidens psykiatri kommer kanske att också omfatta ”den andra hjärnan” vid behandling av sjukdomar som man tidigare trott bara hade samband med hjärnan.

ENS, tarmsjukdomar och andra besvär
De funktioner som det enteriska nervsystemet har tydliggör hur oerhört viktigt ENS är för hälsan i allmänhet och matsmältningskanalen. Matsmältningskanalen är exempelvis helt beroende av att ENS fungerar tillfredställande. Hirschsprungs sjukdom kännetecknas av just av frånvaro av enteriska nervceller i vissa delar av tarmkanalen. Den drabbar cirka ett av femtusen barn i Sverige. Dessa barn lider av svåra förstoppningar, tillväxtproblem och har ökad risk för att dö i tjocktarmsförgiftning. Nu har det även visat sig att IBS (irriterad tarm) och andra tarmsjukdomar kan ha koppling till defekter i ENS.  Forskaren Jackie Wood, professor i cellbiologi och internmedicin vid Ohio State Medical Center som också nyligen har skrivit en bok om ENS (Enteric Nervous System: The Brain-in-the-Gut), publicerade en studie i januari i år som visar att symtomen som IBS-patienter upplever kan vara en effekt av skadade nervceller i ENS (12). 2010 publicerades även en studie som genomfördes vid Sahlgrenska akademin där man konstaterar att IBS är ett av de vanligaste mag-tarmbesvären i världen och man antar att detta beror på störd nervfunktion i hjärn-tarmaxeln (13).

Även kring de inflammatoriska tarmsjukdomarna ulcerös kolit och Crohns sjukdom har det nyligen publicerats material som tyder på att ENS är involverat. I januari förra året publicerade forskare från universitet i Ulm i Tyskland en studie som visar att enteriska gliaceller spelar en roll i bägge de här sjukdomarna (14).

Det finns även studier som visar på abnormaliteter i vävnadsprover från det enteriska nervsystemet hos personer med inflammatoriska tarmsjukdomar (15). Vidare skriver Sahlgrenska akademin på sin webbplats om människans nervsystem att ”ett samband mellan rubbningar i serotoninomsättningen i ENS och den mycket vanliga och svårbehandlade sjukdomen spastisk kolit (colon irritable) anses vara mycket trolig” (16).

Autism är av intresse för forskare inom ENS då vissa gener som formar synapser i hjärnan även ingår i bildningen av synapser i ENS. I en intervju i Scientific American menar cellbiologen Michael Gershon att ”om de här generna är påverkade vid autism kan det förklara varför så många barn med autism har en mag-tarmkanal med abnormaliteter” (8). Med detta som bakgrund blir kostfokuserade behandlingsmetoder för att mildra eller läka hjärnrelaterade funktionsnedsättningar som autism, ADHD, ADD och dyslexi inte speciellt kontroversiella.  Läkaren Natasha Campbell-McBride som både är neurolog och hjärnkirurg och har en doktorsexamen i näringsfysiologi, beskriver i sin bok Gut And Psychology Syndrome sambandet mellan kost och hjärnans funktion och hur hjärnrelaterade funktionsnedsättningar kan behandlas med kostförändringar bland annat (17).

Samband mellan IBS och psykisk ohälsa
Redan för drygt tio år sedan publicerades en översiktsstudie som visade att mellan 50 och 90 procent av de personer som söker behandling för IBS även har psykiatriska sjukdomar med diagnoser som panik, ångest, post-traumatisk stress, depression och social fobi. Studieförfattaren skriver att associationen mellan IBS och psykisk ohälsa är mer grundläggande än vad man tidigare antagit.

Vad är då länken mellan dessa sjukdomar och IBS? Svaret är: ENS och hjärn-tarmaxeln. En betydande andel kliniska data samt forskningsdata tyder på att hjärn-tarmaxeln interagerar vid IBS (18). En nyare studie, vars etik kan diskuteras, visar på hur stress påverkar hjärn-tarmaxeln negativt. Forskare vid Alimentary Pharmabiotic Centre i Irland separerade nyfödda råttungar från sina mammor i tre timmar dagligen efter födseln dag två till tolv. Kontrollgruppen lämnades helt ostörd. Föga förvånande var stresshormonerna hos de råttungar som separerades från sina mödrar förhöjda. Vad som är mer anmärkningsvärt är att forskarna kom till slutsatsen att stress under tidiga delar av livet kan resultera i förändrad hjärn-tarmaxeln och därmed påverka både depression och IBS.(19)

Denna typ av experiment kan givetvis inte genomföras på människor. Även om det är svårt att direkt överföra resultat på djurstudier till människan är det sannolikt att det vi upplever som stress, speciellt postnatalt, inte bara påverkar hjärnan utan även hjärn-tarmaxeln och därmed även ENS. 

Kopplingen går som sagt även åt andra hållet, det vill säga från CSN till ENS. 2009 publicerades en studie i tidskriften Journal of Neurotrauma som visar att slag mot huvudet som skadar hjärnan kan ge gastrointestinala besvär och specifikt ökad tarmpermeabilitet, så kallad läckande tarm, vilket i sin tur kan leda till att icke önskvärda patogener tar sig från tarmkanalen till blodbanan och slutligen till olika organ i kroppen med risk för multiorgansvikt.(20)

I Sverige har läkaren Ture Ålander lagt fram en avhandling vid Karolinska Institutet där han anger att återkommande mag-/tarmbesvär ofta är kopplade till andra både psykiska och fysiska sjukdomar och även till olika former av övergrepp. Enligt KI:s pressmeddelande om avhandlingen menar Ålander att vården inte bara bör fokusera på patientens magbesvär – utan se hela människan. (21)

ENS – plats för många signalsubstanser
Flertalet signalsubstanser som finns i CNS har även identifierats i ENS. Där finns signalämnen som acetylkolin, noradrenalin, serotonin (5-HT), GABA och glutamat samt troligtvis även dopaminproducerande nervceller.(22) En av de mer undersökta är serotonin, den så kallade ”må bra”-substansen. Med tanke på att 95 procent av allt serotonin i kroppen finns i tarmkanalen blir plötsligt tarmkanalen även ett viktigt må bra-centrum vid sidan om hjärnan. Serotonin i tarmkanalen används bland annat för att kommunicera med hjärnan om hur livsmedel påverkar vår upplevelse vid konsumtion av livsmedlet i fråga.

SSRI-preparat, så kallade selektiva serotoninåterupptagshämmare, som hindrar just serotonin från att återupptas i nervcellernas synapser och som normalt används för att behandla depression, verkar även på exempelvis IBS vid låga doser (23).

Man bör dock inte se SSRI-preparat som lösningen på ett mag-tarm-problem. Så sent om januari i år publicerade forskare från University of Groningen i Nederländerna en studie i British Journal of Clinical Pharmacology som visare att gravida som tar SSRI-preparat under graviditetens andra och tredje trimester föder barn som betydligt oftare måste använda laxerande läkemedel, vilket eventuellt kan förklaras av att serotoninreceptorer i fostrets ENS påverkas negativt av SSRI-preparat.(24) Dessutom skriver Michael Gershon i sin bok The Second Brain att SSRI-preparat initialt kan ha mycket negativa effekter på mag-tarmkanalen, exempelvis illamående, kräkningar följt av diarré och därefter förstoppning(3).

ENS och integrativ medicin
I västerlandet lever vi i en värld som till stor del bygger på kortsiktiga och specifika lösningar på hälsorelaterade besvär. Mediciner är ofta lösningen på hälsoproblem enligt den västerländska synen. Emellertid börjar allt fler vårdgivare se människan mer som en helhet där olika system fungerar i ett ömsesidigt beroende och där man behöver ta hänsyn till flera delar för att optimal läkning ska kunna ske. Professor Emeran Mayer, forskare inom ENS, berättar i en artikel i Los Angeles Times att grunden till hans fascination för ENS var hans intresse för dokumentärfilmer. Det ledde till att han besökte naturfolk i Brasilien och Papua Nya Guinea. Han noterade där att det vi kallar mag-tarmhälsa var ett central begrepp för hälsa hos naturfolken. Han påpekar vidare att just mag-tarmhälsa är ett centralt koncept bland många traditionella medicinska system som exempelvis kinesisk TCM och indisk Ayurveda. Emeran Mayer som även delvis arbetar kliniskt vid sidan om sin forskning berättar hur han med avslappningstekniker, mindfullness och enkla livsstilsrekommendationer snabbt får goda resultat vid mag-tarmbesvär. (25)

Chris Kresser, licensierad akupunktör, är verksam inom integrativ medicin med fokus på bland annat hjärn-tarmaxeln. Han säger att hjärn-tarmaxeln troligtvis är den viktigaste, men ofta också den mest ignorerade aspekten av hälsa. ”Ju fler patienter jag träffar och ju mer forskning jag läser, desto viktigare blir detta. Speciellt bland personer som gör allt rätt när det gäller magen men ända inte ser några förbättringar”, säger han i en webbradiointervju.(26)

Chris Kresser har en intressant teori om vagusnerven. Om vagusnerven inte fungerar väl, vilket kan bero på bland annat negativ stress, brist på näringsämnen, virusinfektioner, alkoholism, diabetes eller svag konstitution, kommer det att leda till minskad produktion av bukspottkörtelenzym, nedsatt funktion i gallblåsan samt nedsatt tarmkanalsfunktion rent generellt. Personer med vagusnervsbesvär riskerar dessutom att få ett sämre blodflöde till tarmkanalen.

Vagusnerven innerverar magtarmkanalen och dess körtlar varför den måste fungera väl för optimal nervsignalsfunktion. Enligt Kresser leder dessa besvär tillsammans till att man i förlängningen riskerar ökad risk för tillväxt av sjukdomsframkallande jästsvampar och bakterier i tarmkanalen. Det leder i sin tur till risk för ökad tarmpermeabilitet, det vill säga läckande tarm, vilket kan leda till låggradiga kroniska inflammationer. Då bildas inflammatoriska cytokiner som passerar blod-hjärnbarriären. Cytokinerna stör mikroglia – nervsystemets makrofager som avlägsnar bakterier och bildar antigener – vilket i sin tur leder till inflammationer i hjärnan. Inflammationen minskar hjärncellernas förmåga att kommunicera med varandra, vilket kan leda till depression och sämre funktion i vagusnerven. Resultatet kan bli ökade mag-tarmbesvär och en ond cirkel uppstår.

Chris Kressers metod för att stärka ENS och hjärn-tarmaxeln är att man intar probiotika och extra saltsyra om man har brist på det. Man måste vara noggrann med kosten, lära sig att hantera stress, få god och tillräcklig sömn, se till att stimulera hjärnan och ta tillskott av anti-inflammatoriskt kurkumin (den verksamma beståndsdelen i gurkmeja) samt alfa-liponsyra och se till att ha en balanserad omega 3 till omega 6-kvot för att stödja blod-hjärnbarriären.(26)

Oavsett vad man anser om Kressers teori eller behandlingsmetod är det uppenbart att man behöver ta hänsyn till hela människan för att behandla och optimera nervcellsfunktionen i både ENS och hjärn-tarmaxeln.

Slutord
Att det enteriska nervsystemets funktion och tillstånd är centralt för en välfungerande kropp i allmänhet och mag-tarmkanalen i synnerhet är uppenbart. Forskare blir dessutom mer övertygade om att enteriska nervsystemet och hjärn-tarmaxeln, spelar roll för orsakssambanden som ligger bakom flera olika mag-tarmbesvär. Det har även visat sig att slag mot huvudet/hjärnan ökar risken för läckande tarm och att IBS är kopplat till psykiatriska besvär som normalt har förknippats med vår hjärna endast. Tänk om läkaren William Beaumont vetat att hans viktigaste iakttagelse för 190 år sedan kanske egentligen inte var hur maten smältes utan att känslor påverkar mag-tarmsystemet. Den franske advokaten, politikern och gastronomen Jean-Anthelme Brillat-Savarin (1755–1826), som är mest känd för att ha skrivit kokboken Smakens fysiologi – den gastronomiska litteraturens klassiker nummer ett, uttryckte det kanske bäst av alla: ”Av alla kroppsliga funktioner är matsmältningen den som utövar störst inflytande över individens mentala tillstånd”.

 

[1] Friedman, L S (red.) The Sensitive Gut. Special Health Report. Harvard Medical School. Boston: Harvard Health Publications, 2010.

[2] Beaumont, William. Experiments and Observations on the Gastric Juice and the Physiology of Digestion.  Edinburgh: Neill & Co, 1833.

[3] Gershon, Michael. D. The Second Brain: A Groundbreaking New Understanding of Nervous Disorders of the Stomach and Intestine.  New York: Harper Perennial, 1999.

[4] Furness, John B. The Enteric Nervous System, Massachusets: Blackwell Publishing, 2006.

[5] Kalat, James.W. Biological Psychology. Belmont: Wadsworth, 2009.

[6] Furness, John B. Enteric nervous system. Scholarpedia, 2(10):4064., revision #91225 (Elektronisk) (2007-08-23) Tillgänglig: http://www.scholarpedia.org/article/Enteric_nervous_system (2012-04-30)

[7] Konturek SJ, Konturek JW, Pawlik T, Brzozowski T. Brain-gut axis and its role in the control of food intake. Journal of Physiology and Pharmacology. 2004 March;55, 1, 137-154.

[8] Hadhazy, A. Think Twice: How the Gut’s “Second Brain” Influences Mood and Well-Being. Scientific American (elektronisk) (2010-02-12) Tillgänglig: http://www.scientificamerican.com/article.cfm?id=gut-second-brain&page=2 (2012-04-30)

[9] Pennisi, E. Do Gut Bugs Practice Mind Control? Science (Elektronisk) (2011-01-31) Tillgänglig: http://news.sciencemag.org/sciencenow/2011/01/do-gut-bugs-practice-mind-contro.html?ref=hp. (2012-04-30)

[10] Konturek SJ, KonturekHeijtz RD, Wang S, Anuar F, Qian Y, Björkholm B, Samuelsson A, Hibberd ML, Forssberg H, Pettersson S. JW, Pawlik T, Brzozowski T. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2011 Feb 15;108(7):3047-52.

[11] Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG, Bienenstock J, Cryan JF. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2011 Sep 20;108(38):16050-5.

[12] Wood JD, Liu S, Drossman DA, Ringel Y, Whitehead WE. Anti-enteric neuronal antibodies and the irritable bowel syndrome. Journal of Neurogastroenterol Motility. 2012 Jan;18(1):78-85.

[13] Ohman L, Simrén M. Pathogenesis of IBS: role of inflammation, immunity and neuroimmune interactions. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2010 Mar;7(3):163-73.

[14] von Boyen GB, Schulte N, Pflüger C, Spaniol U, Hartmann C, Steinkamp M. Distribution of enteric glia and GDNF during gut inflammation. BMC Gastroenterol. 2011 Jan 14;11:3.

[15] Villanacci V, Bassotti G, Nascimbeni R, Antonelli E, Cadei M, Fisogni S, Salerni B, Geboes K. Enteric nervous system abnormalities in inflammatory bowel diseases. Neurogastroenterology & Motility. 2008 Sep;20(9):1009-16.

[16] Berthold, C-H. Blennow, K. Fredman, P. Goude, D. Rydmark, M. Nervsystemet: Bukhjärnan (Elektronisk) (2012-03-21) Tillgänglig: http://cns.sahlgrenska.gu.se/goude/nsd/structure_1017 (2012-04-30)

[17] Campbell-McBride, Natasha. Gut and Psychology Syndrome, Cambridge: Medinform Publishing. 2004.

[18] Lydiard RB. Irritable bowel syndrome, anxiety, and depression: what are the links? Journal of Clinical Psychiatry. 2001;62 Suppl 8:38-45.

[19] O’Mahony SM, Marchesi JR, Scully P, Codling C, Ceolho AM, Quigley EM, Cryan JF, Dinan TG. Early Life Stress Alters Behavior, Immunity, and Microbiota in Rats: Implications for Irritable Bowel Syndrome and Psychiatric Illnesses. Biological Pshyciatry, 2009 Feb 1;65(3):263-7.

[20] Bansal V, Costantini T, Kroll L, Peterson C, Loomis W, Eliceiri B, Baird A, Wolf P, Coimbra R. Traumatic brain injury and intestinal dysfunction: uncovering the neuro-enteric axis. Journal of Neurotrauma.  2009 Aug;26(8).

[21] Ålander, T. Avhandling: Functional gastrointestinal disorders : Co-morbidity and non-somatic aspects. Institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle. Karolinska Institutet, 2008.

[22] Li ZS, Pham TD, Tamir H, Chen JJ, Gershon MD. Enteric dopaminergic neurons: definition, developmental lineage, and effects of extrinsic denervation.  The Journal of Neuroscience. 2004 February 11; 24(6):1330-1339.

[23] Psychology Today Staff. Our Second Brain: The Stomach. Psychology Today Magazine. (Elektronisk) (1999-05-01)Tillgänglig: http://www.psychologytoday.com/articles/199905/our-second-brain-the-stomach (2012-04-30)

[24] Nijenhuis CM, ter Horst PG, van Rein N, Wilffert B, de Jong-van den Berg LT. Disturbed development of the enteric nervous system after in utero exposure of selective serotonin re-uptake inhibitors and tricyclic antidepressants. British Journal of Clinical Pharmacology. 2012 Jan;73(1):126-34.

[25] Dunn, S. The California Cure. Dr. Emeran Mayer: Second Brain. Los Angeles Times Magazine. (Elektronisk) (Publiceringsdatum ej angivet) Tillgänglig: http://www.latimesmagazine.com/the-california-cure-emeran-mayer-second-brain.html (2012-04-30)

[26] Kresser, C. Episode 9 – the “gut-brain axis”, Podcast, (Elektronisk) (2011-05-10) Tillgänglig:  http://chriskresser.com/the-healthy-skeptic-podcast-episode-9 (2012-04-30)